Francis Collins (Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano
de EEUU), John Sulston (Sanger Center del Reino Unido), Jean Wissenbach
(Genoscope de Francia), Hamilton Smith y Craig Venter (Celera Genomics
de EEUU) son los doctores reconocidos por su investigación sobre el
genoma. El director científico de Celera analiza para El Cultural el
proceso de secuenciación y las repercusiones de “un viaje que ya ha
empezado pero que no ha terminado”.
Me siento muy honrado de aceptar el Premio Príncipe de Asturias de
Investigación Científica y Técnica. Quisiera expresar mi especial
agradecimiento a su Alteza Real Don Felipe de Borbón, Príncipe de
Asturias, Presidente de Honor de la Fundación Príncipe de Asturias. El
poder y la efectividad de la ciencia y la medicina han experimentado una
transformación trascendental gracias a los avances en el campo de la
genómica. Conocemos el genoma completo de la mosca de la fruta, del
ratón y del ser humano. El genoma humano contiene aproximadamente 3.000
millones de letras de código genético, y hemos iniciado el camino para
traducir esta información y conseguir mejores diagnósticos y productos
farmacéuticos.
Estos progresos albergan el potencial de cambiar la ciencia básica, la
agricultura y la medicina en todo el mundo. Esta perspectiva debería
estimular a las comunidades científica y de investigación médica para
perseguir sus metas con una sensación renovada de urgencia y optimismo.
El descubrimiento de los genomas debe considerarse como un faro para la
racionalidad y la esperanza en un mundo que, en algunos momentos, puede
tener demasiado poco de ambas. Al mismo tiempo, todos debemos conservar
un cierto grado de humildad para reconocer lo mucho que aún queda por
hacer. Nuestra secuencia del ADN y su variación nos proporcionan un
historial especial de la historia humana y de la migración de los
pueblos. Aprenderemos la forma en que esta secuencia varía entre
poblaciones y entre individuos, incluso el papel que dicha variación
desempeña en la patogénesis de importantes enfermedades y en las
respuestas a los productos farmacéuticos. Localizaremos y anotaremos
cada uno de los genes humanos y los elementos reguladores que controlan
los factores temporales, los datos específicos de localización en
tejidos y el alcance de la expresión del gen. Para cada uno de los
procesos fisiológicos, contaremos con un nuevo paradigma para abordar su
evolución, su desarrollo, su función y su mecanismo. Esto revitalizará
la medicina al establecer nuevos e importantes objetivos para la
prevención, el diagnóstico y la terapia.
Los científicos podrán abordar las cuestiones del diseño racional de
fármacos candidatos y la reducción de graves efectos secundarios
mediante el uso de la bioinformática para analizar los genes pertinentes
y las variaciones de genes (polimorfismos), incluidos los elementos de
promoción y mejora que se ven implicados. Este conocimiento se llevará
al campo de la proteómica. El conocimiento relativo a los alelos que
gobiernan la seguridad y la eficacia de los agentes farmacéuticos (y las
proteínas asociadas con estos alelos) hará posible racionalizar el
desarrollo preclínico y clínico de nuevos fármacos, y personalizar las
intervenciones con arreglo al genotipo específico del paciente. Los
avances de la medicina se verán más impulsados por el conocimiento y la
estructura y función del gen, y menos por el empirismo y la intuición.
La ciencia podrá hacer frente a las necesidades del mundo en vías de
desarrollo, incluso la desnutrición y la vulnerabilidad a enfermedades
que ya deberían haberse dominado. Es importante recordar que el primer
genoma completo de un organismo vivo (Haemophilus Influenzae) fue
publicado por mi equipo del Instituto de Investigación Genómica (TIGR)
hace sólo seis años. Durante los primeros seis años después de esta
publicación se publicaron las secuencias del genoma completo de muchos
organismos vivos, y en el futuro cercano bien podrían superarse los
cien. Los métodos iniciados por mi grupo se han convertido en la norma
preferida para la secuenciación del genoma de cualquier organismo
procariota. Basándonos en nuestro trabajo sobre el genoma del ser humano
y del ratón, estamos convencidos de que nuestra perspectiva es
igualmente el método preferido para los grandes genomas eucariotas.
Lo que hace sólo unos años se creía imposible, se ha vuelto no solo
posible, sino también algo inevitable. ¿Qué es lo que nos ha llevado a
estos importantísimos descubrimientos? El desarrollo de la
automatización avanzada, la robótica, los programas informáticos y los
superordenadores para la secuenciación del ADN a escala del genoma han
avanzado a un ritmo extraordinario. Cuando TIGR logró secuenciar el
genoma del Haemophilus Influenzae en su totalidad, quedó claro que se
podía secuenciar con rapidez y precisión el ADN de organismos complejos
al completo utilizando toda una estrategia de secuenciación “escopetada”
(shotgun) del genoma. Siguiendo esta estrategia, se elaboran
bibliotecas de fragmentos de ADN aleatorios siguiendo una exploración
sónica o mecánica de todo el ADN genómico y se insertan en los sistemas
vectores correspondientes. Se secuencian los extremos de decenas de
miles de decenas de millones de fragmentos seleccionados aleatoriamente
desde ambos extremos insertados hasta haber secuenciado cada parte del
genoma varias veces. Por medio de principios estadísticos normales se
puede determinar el número de secuencias finales correspondientes a
cualquier lectura de secuencia media. Posteriormente, las secuencias se
“reorganizan” informáticamente para producir el genoma completo. Para
los organismos superiores, que contienen un grupo de cromosomas de la
madre y un grupo de cromosomas del padre, esta perspectiva produce un
dividendo importante: se ponen de manifiesto los puntos de variación de
ADN común, como los polimorfismos de un único nucleótido. Esta
estrategia general, unida al advenimiento de una máquina de
secuenciación del ADN automatizada, el nuevo ABI Prism 3700 DNA
Analyzer, (fabricado por Applied Biosystems, Applera Corp.) hizo posible
que un único centro, como el que yo dirijo en Celera Genomics,
emprendiera la labor de determinar la secuencia de referencia del genoma
humano. Hemos realizado la secuenciación completa del genoma de cinco
voluntarios humanos. Aplicando con éxito nuestra perspectiva se crea la
realidad de que ahora, cada organismo que tenga un interés farmacológico
o toxicológico es un candidato para la secuenciación completa del
genoma. Ahora contamos con la ciencia y la tecnología de apoyo.
La disponibilidad de la información de la secuencia del genoma completo
en el ser humano es importante en sí misma, pero para que este
conocimiento cobre todo su poder es necesario disponer además de la
información de la secuencia del genoma al completo de otros organismos
modelos, especialmente del ratón. Los ratones son vulnerables
prácticamente a todas las enfermedades humanas comunes, o se pueden
criar para que lo sean. No sólo existe la homología para los genes
humanos, sino que también existe algo más significativo denominado
sintenia. Hay genes relacionados organizados sobre los cromosomas
comunes a los humanos, en un orden comparable en términos de exones y de
elementos reguladores genéticos. Se dice que una región cromosómica de
un ratón con este tipo de historial y organización genética común es
sinténica, y se dice que los genes pertinentes humanos y del ratón son
ortólogos. La sintenia y la capacidad de cubrir los genomas completos
del ser humano y del ratón afectarán de formas nunca vistas al
descubrimiento genético y a nuestro entendimiento de la estructura y la
función del gen.
Mis colegas y yo hemos secuenciado y ensamblado recientemente y por
primera vez el genoma del ratón. Estos avances harán posible la
trascendental integración de la información procedente de animales
transgénicos y de modelos genéticos knockout (eliminación), y
estimularán la aparición de estrategias nuevas para problemas
terapéuticos que actualmente son intratables. El genoma del ratón
servirá como Piedra Rosetta para descifrar el genoma humano. Aunque
todos estos desarrollos son bastante recientes, ya nos resulta difícil
recordar cómo era la ciencia en la era “pregenómica”. La comprensión de
los genomas completos puede poner de manifiesto qué atributos humanos
son innatos y cuáles son adquiridos, y la forma en que la interacción
entre la herencia, el estilo de vida y el entorno afecta a nuestra
vulnerabilidad a la enfermedad.
Este tipo de información podría finalmente permitirnos completar el
apasionante viaje que nos lleva a entender la forma en que el ADN varía
entre personas que padecen enfermedades comunes y, en concreto,
exactamente cómo estas variaciones provocan enfermedades y afectan a
nuestra respuesta a los fármacos. Puede que el estudio del genoma y el
contenido proteínico relacionado (el proteoma) de los organismos vivos
algún día haga que sea posible localizar y entender la función y la
regulación de cada gen humano. Aún no hemos llegado al final, pero el
viaje ya ha empezado. Me gustaría darle las gracias a mi colega, el
doctor Hamilton Smith, también premiado, y a la doctora Claire Fraser,
presidenta del Instituto para la Investigación Genómica, por su
inestimable apoyo. Así mismo, quisiera darles las gracias a todos mis
colegas de Celera Genomics por compartir este viaje conmigo.
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